El Partido Comunista se mostraba cada vez más contrario a Largo Caballero. Aprovechó los sucesos de mayo en Barcelona y que era el cauce por el cual llegaba la ayuda militar desde la Unión Soviética para presionar y exigir una mayor centralización, la práctica del terror por parte de la policía, una menor presencia anarquista en el gabinete y el incremento de la influencia soviética en las decisiones militares. Como Largo Caballero se negó a admitir sus exigencias, en mayo de 1937 maquinaron su caída y su sustitución por Juan Negrín. Negrín, socialista, fue diputado desde 1931 y ocupó la cartera de Hacienda en el gobierno de Largo Caballero. Demostró ser un administrador capaz, sin tener especial apoyo político ni poder significativo entre las bases, todo lo cual le hacía aceptable para los grupos políticos dispares partidarios de la República
Como presidente, Negrín fue un oportunista y se mostró dispuesto a cualquier sacrificio con tal de ganar la guerra. Puso a Indalecio Prieto al frente del Ministerio de la Guerra. Nombró también a un segundo socialista, pero no contó para su gobierno con ninguno de la tendencia de Largo Caballero. Los comunistas conservaron sus dos asientos en el Consejo de Ministros. Completaban el gabinete dos republicanos, un nacionalista vasco y un catalán. Negrín invitó a los anarquistas, pero no quisieron entrar.
Podría interpretarse como un revés para los comunistas el hecho de que Indalecio Prieto –decidido anticomunista- se hiciera cargo de un ministerio tan crucial como el de la Guerra. A la larga, sin embargo, Negrín se apoyó cada vez más en el Partido Comunista, gracias a que moderó en cierta manera sus posiciones, a su realismo ante la guerra y al hecho de que el ejército republicano dependía absolutamente de la Unión Soviética. El programa económico del nuevo gobierno restringió el crecimiento y la actividad de la agricultura, redujo el control de los trabajadores en la industria y aumentó el control del gobierno central sobre los aspectos más importantes de la economía.
En marzo de 1938, el Partido Comunista lanzó un ataque político en toda regla sobre Prieto, criticándole por su derrotismo. Mientras el ejército nacional avanzaba a través de Aragón hacia la capital catalana, Prieto se venía abajo. Fue destituido el 5 de abril de 1938, día en que los nacionales alcanzaron a divisar el Mediterráneo. Negrín asumió el cargo del ministro cesado. Sería éste el último cambio de importancia en la composición del gobierno de la República hasta el final de la guerra.
